자폐 스펙트럼 장애(ASD)의 원인

ASD의 발생률과 경과

ASD는 68명 중 한 명 또는 1~2% 발생하는 장애다. 여아에 비해 남아에서 4~5배 더 많다. 사회적 계층에 상관없이 발생하며, 연구가 행해진 모든 나라에서 확인되고 있다. ASD의 요인은 초기 신생아부터 존재하지만, 2세 즈음에 가장 자주 확인된다.

ASD가 있는 아동이 발달해 가는 경로는 다르다. 출생 직후에 이상 행동을 보이는 아동도 있고, 생후 첫 1년이나 그 이상 정상적인 발달을 보이다가 퇴행하는 아동도 있다. 시간이 지나면서 유의미하게 개선되는 아동도 있다. 

ASD가 있는 대부분의 아동은 나이가 들면서 증상이 점차 개선되지만, 일생을 통해 다른 사람과는 구별되는 사회적 손상을 계속해서 보인다. 성인이 되어서의 결과를 가장 확실하게 추정하는 두 가지 예측 지표는 지적 능력과 언어 발달이다.

 

ASD의 원인

ASD와 관련된 모든 결함, 장애의 모든 형태, 경도에서 고도에 이르는 범위를 설명할 수 있는 하나의 이상성(abnormality)은 없다. ASD에 대한 정확한 원인은 여전히 알려져 있지 않지만, 오랜 시간 쌓여 온 통계와 연구를 통해 생물학적으로 다양한 유전적 위험 요인 및 환경적 위험 요인이 있는 신경 발달상의 장애에 기초한다는 의견이 일반적이다.

 

초기 발달의 문제

ASD가 있는 아동은 그렇지 않은 아동보다 임신, 출산, 출산 직후에 건강상의 문제를 더 많이 겪는다. ASD가 있는 아동들 중 소수에게서 태내기 및 신생아기 합병증이 확인되었다. 아주 빠른 조산(26주 이전)은 ASD의 아주 높은 발생률과 관련이 있고, 11세에 진단받는 아동의 8% 정도는 유병률과 관련 있다고 한다(Jonson et al., 2010). 태내 환경에 영향을 미치는 그 외 다른 위험 요인들도 태아의 ASD 위험을 증가시킨다. 산모가 고령일 경우, 체외수정, 산모의 처방 및 비처방 약물 사용, 임신 중 환경 내의 독성 화학 물질, 산모의 고열 및 임신 중 당뇨, 임신 중 감염, 만성 고혈압, 임신 전 비만과 같은 산모의 질병이 태아의 ASD 위험을 증가시키는 요인으로 보고 있다.

 

유전적 영향

특정 염색체 이상과 유전적 장애에 관한 연구, 가족 및 쌍둥이 연구에서의 결과, 특정의 유전 연구는 자폐증에서 유전적 요인이 상당한 역할을 하고 있다고 지적한다. 그러나, 유전적 영향에 대한 강력한 증거 및 수백 개의 유전자 검사를 통한 괄목할 만한 결과에도 불구하고, 유전자 발견의 진전은 아직 느리며, ASD의 유전적 구조는 여전히 알려지지 않은 부분이다.

 

(1) 염색체 장애 및 유전자 장애

ASD가 있는 아동의 약 2~3%가 취약 X 증후군을 가지고 있다는 발견은 염색체 이상에 대한 관심을 증가시켰고, 일반적으로 ASD가 있는 사람은 염색체 이상이 있을 위험성이 약 5% 상승된다(Barton & Volkmar, 1998). 그러나 ASD는 여러 다른 염색체 이상과도 관련이 있기 때문에 이러한 결과만으로 장애의 원인을 특정 유전자의 문제로 지적하지는 않는다. 

 

ASD는 드물게 나타나는 단일 유전자 질병인 다발성 경화증과도 관련이 있다. 다발성 경화증은 가벼운 정도에서부터 심한 정도까지 다양하게 나타나며, 신경 손상, 발작, 학습장애가 나타날 수 있다. 대부분의 사례는 질병의 가족력을 보이지 않는 새로운 돌연변이 유전자에서 유래한다. 다발성 경화증이 있는 아동의 약 25% 이상이 ASD가 있다. 이것은 유전에 기초를 둔 다른 어떤 질환보다도 ASD와 다발성 경화증 사이에 연관성이 크다.

 

(2) 가족 및 쌍둥이 연구

ASD가 있는 아동의 형제자매의 약 15~20%가 장애를 가지고 있다. 또한, 3세경에 ASD를 진단받지 않은 고위험 형제자매는 위험 가능성이 낮은 아동에 비해 ASD의 증상이 더 심각하고 발달 기능 수준이 더 낮았다. ASD가 있는 가족 구성원은 또한 사회적 결손 및 언어적 손상의 비율이 더 높고, 심하지는 않지만 ASD에서 보이는 것과 유사한 성격적 특징이 있을 가능성이 더 많다. 광의의 자폐증 표현형(broader autism phenotype)이라 할 수 있는 이러한 손상에는 무관심, 눈치 없음, 경직성과 같은 사회적 특이함이나 지나치게 수다스럽거나 의사소통 부족과 같은 실용적 언어 문제, 언어 이해의 부족이 있다. 그러나 광의의 표현형이 있는 가족 구성원들은 자폐증의 공식적인 진단과 연관이 있는 특이한 언어, 극도의 정형화되고 반복적인 행동, 지적 불능 장애 및 뇌전증이 보이지는 않는다. 이러한 연구 결과들은 ASD가 유전적으로 연결되는 일반적인 가족 위험성이라는 점과 일치한다. 또한 많은 연구들이 ASD가 있는 아동과 그렇지 않은 아동의 형제자매 사이의 유사한 신경생리학적 상관관계를 보고 하고 있는데, 이는 다수의 뇌 영역과 연결망이 관여하는 ASD에 대한 가족 취약성을 암시하고 있다.

 

일란성 쌍둥이에서의 ASD 일치성 비율이 70~90%인 반면, 이란성 쌍둥이에서의 일치성 비율은 거의 0%이다. 이러한 결과는 ASD의 문제를 가지고 있는 사람에게 문제가 될 수 있는 유전성이 90%나 되며, 시간이 지나면서 ASD의 발현 및 안정성에서 거의 모든 요인들이 물려받은 유전적 영향에 기여할 수 있음을 암시하고 있다(Freitag et al., 2010).

다른 예외적인 결과로 ASD 취약성의 많은 부분이 공유된 환경 경험(58%)으로 설명될 수 있고, 유전성(38%)이 차지하는 부분은 적다는 견해이다(Hallmayer et al., 2011). 따라서 출생 시 저체중, 다태아, 임신 중 엄마의 감염, 부모의 나이와 같이 초기 발달의 문제들이 좀 더 비중 있게 연구되어야 한다는 것을 고려해야 한다.

 

(3) 분자유전학

분자유전학을 이용한 새로운 연구는 ASD에 민감한 유전자의 가능한 위치로서 여러 많은 염색체들의 특정 영역을 지적하고 있다(Klinger et al., 2014). 민감한 유전자가 ASD의 민감성에 원인적으로 연루될 수 있지만, 유전자 자체가 ASD를 직접 발생시키는 것은 아니다. ASD는 단일 유전자보다는 그러한 유전자를 가진 소수의 ASD 개인에게 강력한 영향을 미치는 희귀한 돌연변이, 그리고 대부분의 ASD 사례에서 요인인 것같이 보이는 몇몇 유전자에서 약간 영향을 미치는 일반적인 변이들과 연관이 있다. 따라서 ASD는 희귀한 돌연변이 및 다중의 유전자에서 동시적인 유전적 변이 둘 다로부터 발생하는 복합적인 유전적 장애인 것 같다(El-Fishawy & State, 2010).

 

뇌 이상

현재 진행되는 연구는 ASD의 행동 특징이 태내 발달의 추적이 가능한 신경 발달의 초기 손상과 일치하는 뇌 구조 및 기능에서의 이상으로 인해 나타난다고 제시하고 있다(Minshew, Jonson, & Luna, 2000). 중요한 것은 많은 뇌 영역이 연루되어 있다고 해도, 이 장애가 뇌의 어느 한 부분의 이상에 기인한다고 보지 않는다. 오히려 ASD 핵심 특징을 보이는 사람에 있는 뇌 연결망 전반에 걸쳐 정상적인 연결이 결여되었기 때문인 것 같다(Rudie et al., 2012).

ASD에서 신경심리학적 손상은 여러 영역에서 일어나는데, 여기에는 언어성 지능, 주의 기울이기 및 선택적 주의, 기억, 실용언어, 실행 기능이 있다(Dawson et al., 2002). 이렇듯 손상이 광범위하다는 것은 뇌의 여러 영역들이 피질과 피질하부 수준 둘 다에 연루되어 있음을 암시한다. 신경 심리학적 손상의 유형은 아동의 장애 정도와 이로 인한 기능성에 따라서 달라질 수 있다. 예를 들면, 기능 수준이 낮은 ASD 아동은 뇌의 내 측두엽의 영향을 받는 시각적 인지 기억과 같은 기본적인 기억 기능에서 결함을 보일 수 있다. 반대로, 고기능 아동은 작업 기억에서 또는 좀 더 복잡한 언어적 자료를 부호화하는 데에서 미묘한 결함이 있을 수 있는데, 이것은 고차적인 대뇌 피질의 기능이 관여됨을 암시하고 있다.

 

(1) 생물학적 발견

뇌 영상 연구에서는 뇌 발달의 구조적 이상 및 기능적 이상 또는 ASD의 증상과 일관되게 관련이 있는 뇌의 영역을 찾으려고 했다. ASD가 있는 영유아는 2~3세, 즉 그들의 임상적 증상이 나타나기 시작할 즈음에 모든 영역에서 대뇌 회백질이 과잉 성장했다는 증거가 있다. 거의 대부분의 뇌 영역이 비정상적인 속도로 발달했으며, 이러한 결과는 여아에게서 더 분명했다. 

뇌의 이상이 있는 위치라는 면에서, 연구들은 소뇌와 내측두엽 및 관련된 변연계 구조에서 구조적 이상을 일관되게 확인하고 있다(Baumman & Kemper, 2005). 뇌간 근처에 위치하고 뇌의 비교적 큰 부분인 소뇌는 동작 움직임과 가장 자주 관련되는 부분이다. 그러나 이것은 정서 조율, 언어, 실행 가능, 학습, 사고, 주의와도 부분적으로 연관이 있다. ASD가 있는 아동 및 청소년은 소뇌의 특정 영역들이 정상보다 유의미하게 작으며, 특히 기능 수준이 높을 경우에 더욱 그렇다.

 

두 번째 국소적인 뇌 이상은 편도체 및 해마처럼 내측두엽 및 관련된 변연계에 있다. 뇌의 이 영역들은 종종 ASD 아동이 손상을 보이는 학습, 기억, 정서 조절 등의 기능과 연관이 있다. 편도체는 자극의 정서적 의미를 인식하는 것, 사회적 자극을 지향하게 하는 것, 눈의 응시 방향에 대한 지각 등에서 특히 중요한 역할을 하며, 해마와 함께 장기 기억에도 기여한다. 뇌 영상 연구에서 나온 결과들은 ASD가 있는 사람들(모든 사례가 전부 해당되지는 않지만)에게 편도체의 구조적 이상과 기능적 이상이 모두 있음을 암시하고 있다.

 

ASD가 있는 사람의 뇌의 물질대사에 관한 연구는 전두엽 및 측두엽에서 혈류의 감소를 암시한다. 또한 ASD가 있는 미취학 아동의 전뇌 부분에서 대뇌 혈류의 감소가 지적되듯이, 피질과 피질하부 간의 기능적 연결의 감소도 발견되었다(Zilbovicius et al., 1995).

특정 대뇌 영역과 뇌의 한 영역에서 다른 영역으로 신호를 운반하고 두 반구 간에 의사소통을 가능하게 하는 뇌의 부분들 사이의 연결성과 관련해서, 뇌량, 전두엽 피질, 그 외 대뇌 구획의 이상이 ASD가 있는 아동 및 청소년에게서 발견되었다. 또한 ASD가 아닌 형제자매에게서도 발견되었다. 뇌량의 감소가 ASD가 있는 아동에게서 발견되어 왔으며, 이는 연결성에서의 이상이 장애에서 역할을 한다는 것을 지지하고 있다. 또 다른 연구에서는 ASD에서 기능적 관련성이 있는 대뇌 특정 영역에서 뇌 반구 사이의 연결성이 유의미하게 감소된 것을 발견했다. 전두엽 영역의 단일 신경돌기에 대한 사후 연구들은 뇌의 장거리 경로들의 단절, 인접한 영역들 간의 과잉 연결성, 정서를 위한 경로에서의 비효율성을 드러냈는데, 이는 ASD가 있는 사람이 왜 주의의 전환이 어렵고, 반복적인 행동을 하는지와 사회적 상호작용을 피하는 것을 설명해 준다(Zikopoulos & Barbas, 2010).

 

디폴트 모드 연결망(default mode metwork, DMN)의 비전형적인 패턴의 연결성 역시 ASD 아동에게서 발견되고 있다. DMN은 사람이 외부 세계에 초점을 두지 않고, 뇌가 잠을 자지 않는 상태에서 휴식을 취할 때 활성화되는 뇌 영역 연결망이다. DMN은 ASD 아동에서 손상되어 있는 고차원적인 사회-인지적 과정의 뇌 영역(예를 들면, 내전두엽 피질, 내측두엽)이 포함되어 있기 때문에 이러한 발견은 중요하다.

 

ASD의 아동 초기 위험과 나중의 결과 간의 관계는 아동이 환경과 상호작용하고 적응하는 방식에 따라 결정될 수 있다. 따라서 자폐증이 일찍 발견되고 개입이 빨리 시작될수록 아동이 더 좋은 결과를 얻을 가능성이 커질 것이다.